DNA甲基化（5mC)作为表观基因组的核心组学，在经典中心法则中扮演着关键的中介调控元件角色，通过基因遗传组和环境暴露组的双重印记调控影响，进而调控下游组学的生物机制，最终导致疾病的发生发展，所以在生物标记物和分子病因机制研究中一直以来都颇受青睐，如生物甲基化时钟构建、meQTL图谱构建、多组学中介因果调控机制分析等都属于目前的研究热点领域。尽管不同甲基化相关检测技术近年来不停涌现，但是以EPICv2.0（935K）和最新的MSA（270K）为代表的EWAS芯片技术，以其低廉的检测价格、高准确性的数据（相当于100×NGS测序深度）、简便快速的数据处理等优势，仍然是大队列人群EWAS甲基化研究的不二之选！

       近年来以DNA甲基化为核心的生物时钟在衰老领域的研究热度不减，成果斐然。由早期的第一代时钟模型，侧重预测年龄，根据生理年龄加速或减弱，探讨与衰老及复杂疾病的关联，以Horvath、Hannum等模型为代表；第二代时钟模型，则侧重预测死亡/疾病，通过整合生理生化指标和死亡数据，可以有效预测全因死亡及多种慢性病风险。以PhenoAge、GrimAge等模型为代表；第三代时钟模型，侧重量化衰老速度，旨在衡量衰老的速率，而非生物年龄的绝对值，在预测认知衰退、糖尿病等方面表现突出，以DunedinPACE模型为代表。

       本文章由中国衰老标志物研究联合体（Aging Biomarker Consortium, ABC）领衔完成，基于X-Age项目（“耄耋”计划），围绕2019名18-91岁健康志愿者的四中心标准化队列进行了深度解析，采集了240余项临床生理参数与多层次分子表型数据，研究首次系统构建了多模态、多层次、可解释的衰老时钟体系，生成一个可量化、可模拟、可干预的“衰老数字人体”框架。该框架不仅能精准预测个体的整体生物学年龄，还能绘制不同器官的老化速率差异及异步性图谱，并识别出凝血因子等衰老驱动分子。相对于传统的生物时钟研究，本文的创新点体现在从预测时序年龄转向评估器官功能状态、不同器官的衰老启动差异、生物标记物的因果功能机制，开拓了全新的衰老时钟研究思路框架体系！

      博淼生物非常荣幸成为X-Age项目（“耄耋”计划）队列人群多组学中的全基因组DNA甲基化EWAS935K芯片检测技术的承担者，未来将持续为该项目提供高准确性、强稳定性的优质检测数据。本文中的来自全国四个中心（北京、宁波、衢州、南昌）的2019例样本的935K甲基化芯片均由博淼生物检测完成。

       博淼生物是国内最早开展EWAS甲基化芯片的技术服务机构，凭借专注聚焦细分领域的长期主义价值观，目前在年度检测样本数量、合作项目实战经验、技术服务体系完善等各方面均属于专业领域翘楚，并通过连续多年主办队列多组学研讨会推动以EWAS为核心的多组学研究体系创新发展！在检测技术方面，搭建了从EWAS芯片Discovery stage到靶向位点技术（Massarray-epityper、多重PCR扩增子NGS）Replication stage完整的研究技术平台，可以满足不同的科研场景；在研究策略设计方面，搭建了以EWAS甲基化为核心的multi-omics多组学研究设计及数据分析服务体系，从深度方案设计、精致技术检测、完善数据分析提供闭环式甲基化技术服务，在国内该细分领域中的引领优势当仁不让！

文章名称：Multimodal clocks of human aging  CELL  July 9, 2026

◾◾研究设计：

◾◾生物多组学检测内容

DNA甲基化检测：Illumina Infinium MethylationEPIC v2.0（935K） BeadChip全基因组甲基化芯片；

mRNA转录组NGS测序；蛋白质组DIA质谱检测；非靶向代谢组LC-MS检测；

肠道微生物宏基因组NGS测序；单细胞转录组10x Genomics检测

◾◾多中心标准化衰老队列

覆盖中国4个城市（北京BJ、宁波NB、衢州QZ、南昌NC）的多中心衰老队列概况，纳入2019名18–91岁受试者，性别分布均衡；包含了240项临床指标，比如握力是多少、单腿能站多久、走路的姿势、甚至是皮肤的皱纹面积；整合了超过10个维度和10亿个数据点。

1.人类衰老的多组学分子特征分析结论

为解析衰老动态变化规律并筛选分子衰老标志物，本文开展了多组学数据的整合分析研究。本研究首先构建稳态失衡指数（DHI），用于量化衰老过程中机体生理不稳定性的整体升高趋势。同一研究队列中，甲基化组学、转录组学、蛋白质组学及微生物组学的关键稳态相关特征，也均呈现出与年龄相关的全身性紊乱加剧特征。多组学分析结果显示，甲基化组含有的年龄相关特征数量最多，而蛋白质组和代谢组则表现出更强的相对变化幅度。

不同的多组学衰老特征对比，其中甲基化时钟最优，R=0.97；蛋白组可灵敏反映系统衰老；代谢组中尿素循环激活，激素下降；微生物中的耐药菌丰度随年龄上升。

2.多模态衰老时钟的构建与整合分析结论

本文建立了三个层次的“衰老时钟”：（1）核心能力时钟（Core Capacity clock，CC-clock）：整合 240 余项临床生理指标，评估身体八大功能的实际衰退情况，比如肺活量、血压、平衡能力等。用于刻画机体整体生理功能衰退，能直观反映“生理年龄”是否跑赢了实际年龄；

（2）多模态时钟（Multimodal clock，MM-clock）：引入注意力机制与 Inception 结构等深度学习算法，通过整合来自 DNA 甲基化、转录本、蛋白质、代谢物及肠道微生物等六个层级的分子表型数据，将预测时序年龄的平均绝对误差降低至3.87 年；

（3）器官时钟（Organ-clock）：依托无创“液相活检”策略——通过血浆中器官富集蛋白、临床检验与影像特征三方互证——独立评估六个器官的生物学年龄，可评估特定器官的衰老速度，首次定量揭示了器官衰老的异步性。其中肝脏约在40岁的时候出现衰老的临界拐点，是全身最早出现衰老拐点的器官；大脑紧随其后，它在50岁左右迎来显著的机能波动；血管与肺部一般在漫长的岁月中稳步地、缓慢地衰退，心肺耐力和血管弹性的下降几乎贯穿了整个成年期；肌肉和皮肤两者的变化最容易被肉眼观察到，但它们往往是系统性衰老的结果，而不是最早的源头。

研究团队探索了基于血浆蛋白的代理时钟模型。结果显示，仅用一组代表性血浆蛋白即可近似重建核心能力时钟和多模态时钟，即只挑出其中最重要的100个血液蛋白质，仍然能精准地复刻出整个人体的生理状态。提示常规血液检测有望成为评估全身功能衰退与生物学年龄的可行路径。

3.加速与延缓衰老人群的鉴定与特征解析结论

研究发现器官衰老存在显著异步性，其中肝脏的衰老拐点早于大脑，提示代谢器官对早期衰老更为敏感。这使“同一个体的器官异步性”得以定量呈现，为风险分层与个体化健康管理提供了依据。进一步，通过广义加性模型与轨迹聚类，研究识别出40–50岁和60–70岁两个非线性变化窗口，后者伴随血压升高、骨密度下降及凝血通路显著激活，揭示了衰老加速的关键阶段及其分子基础。

生活方式分析显示，保持合适的入睡时间、适量步行及规律摄入水果与生物学年龄减速相关，而吸烟、睡眠不足、高用餐频率则与加速衰老相关。此外，研究还基于孟德尔随机化分析识别出多个与240多种衰老相关疾病存在因果关系的蛋白，如F9、F8、VWF等凝血因子，除了驱动衰老之外，还与心脏病、胆结石、骨质疏松等疾病有直接的因果关联。

4.凝血因子驱动血管与全身衰老功能机制验证结论

本研究在衰老波峰中锁定了多个凝血因子的协同上调，进而明确这些因子主要来源于衰老的肝脏；同时，在多模态时钟中观察到这些因子在老年个体中获得更高的注意力权重。体外实验发现，人主动脉内皮细胞经关键凝血因子处理后，出现典型的细胞衰老标志物升高、增殖停滞、血管形成能力破坏及炎症因子分泌增加。体内实验进一步确证，给处于壮年期的小鼠持续注射凝血因子F13B，然后观察到了由这一个因子引发的跨器官衰老。随着凝血因子在血液中循环，小鼠的肝脏、心脏、肾脏和主动脉几乎同时发生变化，各器官组织中都出现了密密麻麻的衰老细胞投影。这些器官的微观结构开始退化，大量免疫细胞异常涌入，引发了全方位的炎症浸润。从人群中的现象，到细胞、再到小鼠，我们仅仅改变了凝血因子这一个条件，就看到了全身血管和器官崩塌的系统性连锁反应。

这些多维度结果系统证明，血浆中累积的特定凝血因子不仅是衰老的生物标志物，更是驱动血管及多器官衰老进程的核心分子。

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